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注射劑一致性評價(jià)悄然啟動(dòng)！誰(shuí)將異軍突起？誰(shuí)將陷入價(jià)格戰？
基本都已公布參比制劑
咸達數據V3.5發(fā)現，一致性評價(jià)注射劑申報熱門(mén)前十產(chǎn)品以腫瘤藥和麻醉手術(shù)藥為主，除了注射用頭孢曲松鈉暫未公布參比制劑外，注射用帕瑞昔布鈉、注射用培美曲塞二鈉、鹽酸羅哌卡因注射液、多西他賽注射液、注射用鹽酸吉西他濱、鹽酸右美托咪定注射液、依諾肝素鈉注射液、注射用硼替佐米、鹽酸伊立替康注射液和中/長(cháng)鏈脂肪乳注射液(C8-24)的參比制劑都已公布。
新3類(lèi)(仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品)熱門(mén)產(chǎn)品則以麻醉手術(shù)藥為主，包括奧沙利鉑注射液、布洛芬注射液、枸櫞酸舒芬太尼注射液、鹽酸右美托咪定注射液、氟比洛芬酯注射液和注射用鹽酸苯達莫司汀。其中，僅奧沙利鉑注射液和布洛芬注射液暫未公布參比制劑，其余產(chǎn)品都已公布參比制劑。
新4類(lèi)（仿制境內已上市原研藥品的藥品）前十大熱門(mén)產(chǎn)品為注射用帕瑞昔布鈉、注射用培美曲塞二鈉、注射用紫杉醇(白蛋白結合型)、丙泊酚中/長(cháng)鏈脂肪乳注射液、多西他賽注射液、注射用硼替佐米、長(cháng)春西汀注射液、左乙拉西坦注射用濃溶液、鹽酸伊立替康注射液和鹽酸羥考酮注射液，參比制劑都已公布。
門(mén)檻較低，沒(méi)有啟動(dòng)臨床者
營(yíng)養制劑共有12個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入參比制劑目錄。此類(lèi)產(chǎn)品非常有可能進(jìn)入輔助用藥目錄而被限用。
如表1所示，科倫和嘉博是最積極布局營(yíng)養制劑的廠(chǎng)家。原研在國內已上市的營(yíng)養制劑注射劑，雖然都是多組分制劑，但無(wú)論是按化學(xué)藥新分類(lèi)注冊申報還是按照一致性評價(jià)申報，都沒(méi)有啟動(dòng)臨床研究。
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這意味著(zhù)原研已上市的注射劑（不包括脂質(zhì)體、微球、微乳）仿制/一致性評價(jià)申報只需要完成藥學(xué)研究一致就可以申報，與口服藥相比門(mén)檻較低。
原研藥PK試驗雖非必選，但已有啟動(dòng)者
88個(gè)參比制劑中，屬于高端注射劑（即復雜注射劑，包括脂質(zhì)體、微球、乳劑和納米粒等）的產(chǎn)品僅有麻丙泊酚乳狀注射液（麻醉藥）、丙泊酚中/長(cháng)鏈脂肪乳注射液（麻醉藥）和注射用紫杉醇白蛋白結合型（抗癌藥）。上述三個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)廠(chǎng)家申報一致性評價(jià)或仿制都啟動(dòng)了與原研產(chǎn)品比較藥代動(dòng)力學(xué)或生物利用度的試驗。根據過(guò)往的注冊法規，高端制劑都需要啟動(dòng)臨床，但主要是按舊注冊1類(lèi)和舊注冊2類(lèi)啟動(dòng)臨床。高端制劑的仿制藥是否與原研產(chǎn)品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)或生物利用度比較的研究就可以上市？我們拭目以待。
鑒于國內僅開(kāi)展臨床研究時(shí)才強制要求參比制劑按一次性進(jìn)口申報入境，因此注射劑的一次性進(jìn)口申報受理號并不多，主要集中在高端制劑和新3類(lèi)仿制藥。
基本都已公布參比制劑
由于江蘇恒瑞的多西他賽注射液進(jìn)入了美國橙皮書(shū)參比制劑目錄但未進(jìn)入中國上市化學(xué)藥品目錄集，多西他賽注射液目前僅四川匯宇獲批通過(guò)一致性評價(jià)。恒瑞已在2018年申報多西他賽注射液的一致性評價(jià)，進(jìn)入參比制劑目錄后預計江蘇恒瑞的多西他賽注射液很快就可獲批通過(guò)一致性評價(jià)。
國內目前進(jìn)入中國上市藥品目錄集的注射劑有多西他賽注射液、注射用替莫唑胺、嗎啉硝唑氯化鈉注射液、注射用紫杉醇(白蛋白）、布洛芬注射液、鹽酸右美托咪定注射液、注射用艾博衛泰、氟比洛芬酯注射液、注射用培美曲塞二鈉、注射用阿奇霉素、鹽酸戊乙奎醚注射液、紫杉醇注射液、注射用硼替佐米、注射用頭孢唑林鈉/氯化鈉、左乙拉西坦注射用濃溶液。
除了嗎啉硝唑氯化鈉注射液、注射用艾博衛泰、注射用阿奇霉素、鹽酸戊乙奎醚注射液和注射用頭孢唑林鈉/氯化鈉之外，進(jìn)入的中國上市藥品目錄集參比制劑都得以公布。
五種情況納入現場(chǎng)核查，需重視現場(chǎng)質(zhì)量管理
單組份注射劑的一致性難點(diǎn)更多在于原料藥和輔料的獲取，雜質(zhì)譜管理，無(wú)菌、細菌內毒素檢查方法學(xué)驗證，實(shí)際生產(chǎn)GMP管理等。2010年版GMP對于無(wú)菌注射劑的管理要求甚至比藥學(xué)研究數據更重要，因為一致性評價(jià)時(shí)往往還會(huì )考察現場(chǎng)。
2018年12月28日，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心發(fā)布的《關(guān)于開(kāi)展化學(xué)仿制藥注射劑注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查有關(guān)事宜的通告(2018年第1號)》公告指出，現場(chǎng)檢查品種范圍為，2018年5月11日20號公告發(fā)布之日前，已由省級藥品監管部門(mén)受理，尚未審批的化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請中屬于《關(guān)于加強化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請現場(chǎng)檢查工作的公告》(2018年第20號)規定需要納入現場(chǎng)檢查的品種。該類(lèi)品種包括以下五種情況：
（一）注射劑的處方、工藝、內包材、生產(chǎn)設備發(fā)生變更，屬于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》規定的Ⅲ類(lèi)變更或重大變更的情形的；
（二）國產(chǎn)制劑的生產(chǎn)地點(diǎn)（生產(chǎn)線(xiàn)）發(fā)生變更的；
（三）首次申報化學(xué)藥注射劑型，相應生產(chǎn)線(xiàn)尚未生產(chǎn)過(guò)其他品種的； （四）審評過(guò)程發(fā)現真實(shí)性存疑等需要核實(shí)的；
（五）收到真實(shí)性和可靠性問(wèn)題投訴舉報線(xiàn)索需要核實(shí)的。
2018年以來(lái)，昆藥集團的硫酸慶大霉素注射劑工藝變更沒(méi)有備案且更換原料供應商未進(jìn)行變更控制等原因被收回GMP證書(shū)，白云山天心制藥在申報一致性評價(jià)時(shí)發(fā)現質(zhì)量管理問(wèn)題導致注射用鹽酸頭孢甲肟GMP證書(shū)被收回，天津百特的大容量注射劑（三層共擠輸液用袋，4號線(xiàn)）GMP證書(shū)被收回等案例，充分說(shuō)明了現場(chǎng)質(zhì)量管理的重要性。
少有啟動(dòng)臨床者，但進(jìn)入指南意義重大
多組分注射劑是注射劑一致性評價(jià)難點(diǎn)產(chǎn)品。此類(lèi)藥品未必有參比制劑或者參比制劑已經(jīng)退市，并且一些多組分注射劑在輔助用藥目錄上，除了一致性評價(jià)，這些產(chǎn)品更需要通過(guò)臨床再評價(jià)或者進(jìn)入臨床指南證明其臨床價(jià)值。
2016年起，輔助用藥目錄開(kāi)始實(shí)施，但如表2所示，真正啟動(dòng)有效性臨床研究的生產(chǎn)廠(chǎng)家并不多。為了保住市場(chǎng)地位，一些“輔助用藥”產(chǎn)品積極布局指南或臨床路徑，例如腦苷肌肽注射液被納入2018版《臨床路徑釋義》康復醫學(xué)分冊，奧拉西坦進(jìn)入《中國癡呆與認知障礙診治指南》《一氧化碳中毒診療指南》及《臨床路徑治療藥物釋義》。進(jìn)入指南的藥品在2018年業(yè)績(jì)保持穩定增長(cháng)。
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公布參比制劑的注射劑都是熱門(mén)申報產(chǎn)品，這些產(chǎn)品有可能是今年審評審批的重點(diǎn)。“4+7”第二批產(chǎn)品即將啟動(dòng)，從目前獲批的產(chǎn)品數來(lái)看，注射劑產(chǎn)品非常少。
新4類(lèi)產(chǎn)品由于門(mén)檻較低，未來(lái)會(huì )進(jìn)入價(jià)格戰；新3類(lèi)和高端注射劑則因為要啟動(dòng)臨床，將有可能攔截個(gè)別對臨床試驗投入敏感的競爭對手，真正的價(jià)格戰在2019年暫時(shí)是看不到的。
■編輯 余如瑾